疫苗分包装车间工艺设计中需要注意的问题

疫苗属于生物制品范围，主要用于成人和儿童免疫接种，目前，国际市场上生物疫苗全球总规模为 461.37亿美元（2016年），国内市场总规模约为239.4亿元（2016年）[1]。

国内的疫苗生产项目也形成了规模发展。我们根据多年的工程实践，对疫苗分包装车间工艺设计中需要注意的问题进行分析总结，供同行交流探讨。

1 疫苗分包装车间的基本组成和特点

疫苗分包装车间是指将疫苗原液进行配制、除菌过滤（有的疫苗不能除菌，如：水痘）、分装成规定剂量并完成内外包装的注射剂生产车间。由于疫苗属于生物制品，因此，该类车间不仅具有一般注射剂生产车间的特点，满足药品生产和质量管理规范[2]（2010 版）附录一，无菌药品的要求。而且还具有许多生物制品生产车间所独有的特殊性。在进行该类车间设计时要充分考虑产品的生物学特性，由于疫苗是以病原微生物或其组成成分、代谢产物为起始材料，采用生物技术制备而成，用于预防、治疗人类相应疾病的生物制品，不能进行高温灭菌，因此，疫苗属于非最终灭菌药品。其关键操作步骤和对环境的要求详见2010 版GMP 附录一，无菌药品相关内容。

作为生物制品，疫苗的分包装车间设计还应满足中华人民共和国药典三部[3]（2015年版）的要求，即疫苗产品不仅质量要符合药典要求，而且操作规程也应当符合药典要求，即生物疫苗产品的分包装操作应满足生物制品通则中的生物制品分批规程、生物制品分装和冻干规程、生物制品包装规程等。

满足医药工业洁净厂房设计规范[4]（GB —2008）的要求。主要强制性条文如下：5.3.2 进入无菌洁净室（区）的原辅物料，包装材料和其他物品，除应满足本规范第5.3.1 条的规定外，尚应在出入口设置供物料、物品灭菌用的灭菌室和灭菌设施。

2 疫苗分包装车间的分类

参照国际制药工程协会《制药工程基准指南系列无菌生产设施（第一版）》[5]的分类方法可以分为以下两类。

2.1 开放式无菌疫苗生产

产品、原料、容器/胶塞特定阶段/时段内直接暴露在生产环境中，这种暴露会影响产品质量或纯度。因此，开放式无菌疫苗生产需要无菌转运，见图1。

2.2 密闭式无菌疫苗生产

使用密闭/密封的设备，生产时产品，原料，关键组件或容器/胶塞的表面不与外部生产环境接触，这是密闭式无菌疫苗与开放式无菌疫苗生产在设计上的关键不同点。

密闭式无菌生产举例

·物料采用密闭无菌容器转运

·产品或原料经密闭无菌管路转运

·全密闭玻璃瓶或密闭安瓿的转运和储存

采用密闭生产方式，通过合理设备设计和操作来确保系统的完整性，日常生产检测数据证明其完整性，不需对设备所处环境进行特殊控制，其组合工艺流程见图2。

图1 开放式无菌疫苗分包装车间工艺流程Fig.1 Open workshop vaccine fill and finish facility process flow diagram

图2 密闭式无菌疫苗分包装车间工艺流程Fig.2 Closed workshop vaccine fill and finish facility process flow diagram

3 疫苗分包装车间生物安全级别的确定

3.1 常用疫苗

对于常用疫苗（如：水痘疫苗、甲、乙肝疫苗、流感疫苗等）分为两类，第一类疫苗是指政府免费向公民提供，公民应当依据政府的规定受种的疫苗。儿童接种第一类疫苗包括，卡介苗、乙肝疫苗、脊髓灰质炎疫苗、百白破疫苗、无细胞百白破疫苗、白破疫苗、麻风疫苗、麻腮疫苗、A 群流脑疫苗、A+C群流脑疫苗、乙脑疫苗、以及应急接种的炭疽疫苗、钩体等13 种疾病。其免费接种对象为从2008年9月1日起，达到各疫苗各剂次应种月（年）龄的儿童即可享受免费接种。第二类疫苗，是指由公民自费并且自愿受种的其他疫苗，由受种者或其监护人承担费用。（现在又将甲肝疫苗纳入国家免疫规划，很多地区已执行）其生产车间的生物安全级别的确定可以根据我国“生物安全实验室建筑技术规范”[6]进行确定。

在确定以前，首先要对所生产的疫苗按照《中华人民共和国药典》（2015 版第三部），生物制品生产检定用菌毒种管理规程进行分类。

从“生物制品生产检定用菌毒种管理规程”附录常用生物制品生产用菌毒种生物安全分类表可以看出，除个别使用较少的品种为二类外，其他品种均属于具有低度和微度危害性的第三、四类，按此对这些生物安全实验室建筑技术规范[6]中的生物安全实验室的分级表，此类实验室危害属于一、二级。但是，针对各种疫苗，特别是减毒活疫苗的特性，以及对某些易感人群的危害性，疫苗生产车间按二级生物安全实验室建筑技术规范中的生物安全实验室的技术指标进行设计是比较合适的。

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