日本：疫苗管理有一套

疫苗开发全程把关

在日本，疫苗的品质管理规定采取的是专门的生物制剂标准，对疫苗生产过程也依照医药品及医药相关产品的制造管理及品质管理标准来严格把关。1949年5月，日本制定百白破疫苗标准，之后又制定了各种疫苗的执行标准。疫苗标准相关法律依据是《医药品医疗器械法》（原为《药事法》），该法律规定，医药品的制造销售、各类药品均需符合生物制剂标准及国立感染症研究所审核，并接受由厚生劳动大臣和药事监察员进行实地检查。2012年，日本修改《医药品医疗器械法》实施细则，引入了针对药品制造和试验记录等的要约书进行审查的制度，以进一步提高疫苗品质。

疫苗类药品的制造销售，必须遵照《医药品医疗器械法》，而且在提出申请后需要经过多个阶段的开发。疫苗类药品开发与其他医药品开发一样，要从基础开发阶段开始用动物进行非临床试验，之后进行临床试验才能获得生产许可证。在非临床试验中，安全性试验部分和临床试验的安全性部分均要按照相关国家标准执行。2010年，日本颁布《预防感染症疫苗的临床试验指导意见》和《预防感染症疫苗的非临床试验指导意见》；2016年，又颁布了《出入境人员接种疫苗评估指导意见》，对疫苗开发提出了更高要求。

2002年修改前的《医药品医疗器械法》规定，疫苗制造者需拥有自主生产的场地、制造许可证。2002年后，新《医药品医疗器械法》将疫苗生产和市场销售分开，规定两种行为均要获得相应许可证。制药企业不能直接向消费者提供药品，一定要销售商推向市场。同时，新法对制药行业予以细分，将疫苗类药品划归生物制剂范围。对于疫苗类药品生产，每家制药厂都要配备一名由厚生劳动大臣专门指定的具有生物制剂管理经验的人员进行监管，在生产一线对疫苗从原料、生产到包装出货等全过程进行管理，并按照各国采用的GMP（Good Manufacturing Practice）国际标准来执行。

所有临床试验在开始之前均要先通过日本临床审查委员会或伦理审查委员会的严格审查。另外，临床试验必须征得受验者或者代理人（如父母、配偶或监护人等）的事先了解并同意，即“知情并同意”。出于伦理方面的考虑，一般不对婴幼儿、孕妇及老年人进行临床试验。疫苗的临床试验分为3个阶段。第1阶段是小规模试验，试验对象是健康人。其目的是检测疫苗的安全性和抗原性，为第2阶段试验后分析接种量和接种方法等提供情报；第2阶段主要是解析人体对疫苗的免疫反应情况；第3阶段为大规模群体试验，主要是检验疫苗的药效和副作用。此阶段所获得的疫苗数据将为今后的实际临床诊治提供数据。疫苗开发通常不进行药物动态试验（即疫苗在人体内被吸收、分布和代谢等的状况，以及人体接种后有可能出现的各种不良反应等）。但是，如果疫苗中新添加了其他药物，则需对这些新添加物质进行动态试验。

严标准严管理

在制造销售方面，药品被划分为处方药和非处方药。疫苗为处方药品，制造企业除要获得相关生产许可证外，还需设立综合制造销售责任管理部门，负责疫苗品质和售后管理。同时，还需设立负责营销业务的质量和安全管理部门。制药企业生产销售疫苗的种类需逐一获得许可，在提交申请时应将每种疫苗的名称、药物成分、分量、用法、用量、功效、副作用及有效性和安全性相关事项等注明，方便监管部门审查，确保疫苗品质、有效性和安全性。

1971年7月，日本制定生物制剂标准，对疫苗等药品实施监管。2004年3月之后，该标准被多次修改。2017年3月，日本厚生劳动省根据《医药品医疗器械法》制定了新的生物制剂相关标准，对生物制剂的制法、性状、品质和贮藏等环节予以明确规定。为确保品质，各制药企业必须依照此规定对每种疫苗进行自主试验，并接受国立感染症研究所的审核，合格后方可上市销售。

生物制剂标准对各制剂的通用名称和标识等进行了明确定义。该标准中最重要的是确立了以国家检测为主的品质管理制度的基本规定。疫苗的国家检测标准对制造销售企业提出了很高要求，除了对制药企业的整体结构、设备状况和相关资质进行审查外，还要对各个产品进行审核。各制药企业在本身进行严密试验的同时，又要接受国家标准的严格审核，这样就确保了合格疫苗的生产和供应。

在制造技术上出现一点点错误，疫苗的品质都将受到巨大影响。因此，每种疫苗都要符合相应标准，并根据产品编号逐一进行试验。与其他药品不同，疫苗即便通过最终试验也无法确保其品质，因为只要在从制造开始到成品的各生产工序中出现一点问题，或在装箱保存期间因温度等条件的变化，疫苗品质都会受到巨大影响。所以，每个环节都需要进行严格检查。同时，生产过程中还要接受国家审核。对于需要接受国家检查的疫苗，制药企业需提交记录了各品种、产品编号及企业代号的检查申请书，由都道府县知事交由国立感染症研究所审核。

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