结核病的诊断、药物治疗和疫苗研究进展

结核病是导致人类死亡的十大原因之一，每年有数百万人患上结核病。2017年，HIV阴性人群中，结核病导致约130万人死亡；而且在HIV阳性人群中，也有30万人死于结核。2017年，估计有1000万人新感染结核：580万男性，320万女性，100万儿童。中国估计有88.9万人新感染结核[1]。结核病的诊断和成功治疗，每年可以避免数百万人死亡(2000-2017年估计这一数字为5400万)，但是，结核病的防治工作依然艰巨，诊断技术和治疗手段迫切需要升级。早期结核疾病、肺外结核病、结核病/人类免疫缺陷病毒(HIV)混合感染、儿童结核病和耐多药结核病在诊断和治疗上尤其困难。来自非洲的尸检研究证实了大量未能诊断的结核病、亚临床结核病、结核病合并HIV、化脓性肺炎以及其他传染性和非传染性疾病并存疾病[2]。这种不可接受的现状表明，目前流行的结核病诊断、治疗、管理和预防方法是不够的，需要进行严格的评估。在本文中，我们讨论了结核病在诊断、药物治疗和疫苗预防方面的研究进展。

1结核病的诊断

目前，结核病最准确的诊断检测方法是检测临床样本中有无结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，MTB)[3]。痰是首选标本，但痰标本的黏液性增加了操作难度，常常干扰检测结果。对于肺外结核，取样于可疑疾病部位，并需要侵入性操作。通过血液、尿液和呼吸进行检测虽然可行，但由于敏感性和特异性低而应用受限[4]。2010年，世界卫生组织发布了一项反对使用血清学检测的建议。目前正在探索一些新的诊断技术，目的是为结核病提供更快更准的诊断，这其中就包括核酸扩增检测、影像诊断和呼吸测试。

1.1核酸扩增检测

核酸扩增检测是通过酶的作用将待检核酸序列进行扩增，然后检出的方法。主要包括聚合酶链反应、聚合酶链反应直接测序、原位聚合酶链反应和端粒重复序列扩增法，这种检测方法的敏感性和特异性都比较高。Xpert-MTB/RIF检测(Cepheid)是一种基于聚合酶链式反应的自动化检测方法，可以识别临床标本中的MTB-DNA并评估利福平的耐药性。

1.2影像学诊断

上世纪五六十年代，胸片影像在降低欧洲和北美结核病流行率方面发挥了重要作用。数字射线照相术的引入提高了图像质量，促进了图像的存储和共享，如果需要，还可以通过远程(电子)访问。与胶片相比，减少了成本，避免了因试剂短缺而导致的检查不能进行，但购买/租赁和维护设备的成本很高。进一步发展的是应用计算机辅助图像分析提供自动化成像服务。其他成像技术，如磁共振成像、计算机断层成像和正电子发射断层成像-计算机断层成像(PET-CT)可能最终在肺外疾病的研究中找到实用价值[5]。

1.3呼吸测试

MTB代谢过程会产生挥发性有机化合物和一些其他气体，通过分析呼吸或临床样本中的挥发性化合物来进行诊断检测正被开发。最敏感最适合区分复杂混合物的检测器是哺乳动物和昆虫的嗅觉系统。非洲有袋大鼠被训练来识别结核分枝杆菌感染的痰的气味，准确率达到91%[6]。迄今为止，用电子和色谱方法模拟老鼠嗅觉的尝试令人失望。早前被看好的电子鼻技术被认为是不可靠的。基于色谱的呼气试验结果报告，在比较未经治疗的肺结核患者和无症状个体时，敏感性和特异性分别为71%和72%。虽然呼吸测试相关技术还不很成熟，但仍然具有一定的吸引力。

2新型结核病药物和治疗方案

新型结核病药物的进展不断更新世界卫生组织关于设计耐多药和广泛耐药结核病治疗方案的指导方针。近年来，新药贝达奎林、德拉马尼、Pretomanid(PA-824)、Sutezolid和SQ109的开发及其在临床试验中的评价成为人们关注的焦点

2.1贝达奎林

贝达奎林选择性地靶向合成三磷酸腺苷(ATP)的质子泵，导致ATP不足。贝达奎林的杀菌活性优于异烟肼和利福平。第2阶段试验的结果表明，在新诊断的耐多药肺结核病例中，使用贝达奎林的标准2个月治疗方案可具有较高的[][]痰检转阴率和较低的获得性耐药率[7]。世卫组织和美国疾病预防控制中心都提出了建议，支持在满足药物警戒到位、确保知情同意和QT监测可行时，将贝达奎林(每日400毫克，持续2周，然后每周3次，持续22周)添加到优化的治疗方案中，以治疗成人耐多药结核病。由于QT延长和死亡的风险增加，不建议同时使用贝达奎林和迪拉马尼。2016年经国家食品药品监督管理局批准，贝达喹啉正式在中国市场上市。

2.2德拉马尼

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