宫颈人乳头瘤病毒感染现状及其疫苗的应用现状

0 引言

根据国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer，IARC)编制的2018年全球癌症统计数据报告称，宫颈癌是世界第四大常见癌症，2018年新增病例569，847例，死亡311，365例[1]。人类乳头瘤病毒(HPV)是宫颈癌及其前驱疾病的致病因子。宫颈的癌前病变包括宫颈上皮内瘤变、宫颈原癌，其中宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)分为低级别病变(CINⅠ)、高级别病变(CINII及CINIII)。不同亚型导致宫颈病变的可能性不尽相同，且有地区差异性。近年来，HPV疫苗研究取得了很大进步，成为目前研究热点。HPV预防性疫苗已经获得食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准上市，但预防性疫苗对于已经感染的患者是无效的；治疗性疫苗是未来治疗宫颈癌的重要方法，但目前还在实验阶段。因此，宫颈癌有望成为可以预防的癌症，为广大女性迎来希望的曙光。及早的认识人乳头瘤病毒感染现状，并制定相应的治疗、预防方法对患者有重大意义。本论文围绕宫颈人乳头瘤病毒感染现状及其疫苗的应用现状进行综述。

1 人乳头瘤病毒基本情况

人乳头瘤病毒是乳头病毒科的成员之一，是一种小(8KB)、无包膜的双链DNA病毒。HPV基因组编码六种早期调节蛋白(E1、E2、E4、E5、E6和E7)和两种晚期结构蛋白(L1和L2)[2]。HPV有感染皮肤和粘膜上皮细胞的倾向[3]。人乳头瘤病毒感染与广泛的病理有关。HPV是良性皮肤疣和青少年呼吸道乳头状瘤病的病因，同样也是低度鳞状上皮内病变、高度鳞状上皮内病变(癌的前兆)和浸润性癌的致病因素[4]。德国病毒学家哈拉尔德·祖尔·豪森(Harald Zur Hausen)在20世纪70年代第一个描述了人乳头瘤病毒与宫颈癌的关联[5-6]。现在人们了解到，HPV在宫颈癌的发展过程中是必要的，也与外阴、阴道、阴茎、肛门和口咽癌有关[7-8]。

HPV有200多种类型[9]，根据其致癌潜力分为高风险组和低风险组[10]。虽然大多数人乳头瘤病毒(HPV)感染不会引起症状并自发消退，但持续感染致癌型HPV，即高危HPV，其可能会导致癌前病变和癌症。国际癌症研究机构(IARC)的最新分类将12种HPV类型定义为对人类致癌，即HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58和59[11]。其中，HPV16和HPV18因其最高的致癌能力而脱颖而出[12]。

1.1 宫颈HPV感染的过程

子宫颈指的是子宫下部约 3cm 左右的窄长圆柱体，由于子宫颈阴道部的上皮细胞为鳞状上皮细胞，而颈管内部是柱状上皮细胞，两种细胞在该处相互移行，就容易受损、发炎以及病毒侵袭，因此该处就会由于感染 HPV 病毒而形成增生，进而随着病情的发展成为宫颈癌。即由宫颈的不典型增生到癌，最终发展为浸润癌，从前期损害到宫颈原位癌的整个发病过程约为10年左右。这个过程可以分为四个阶段：人乳头瘤病毒感染、低度宫颈病变CINI、高度宫颈病变(CINII及CINIII)和浸润型宫颈癌。所以，筛查宫颈癌的目的在于早期发现的癌前病变并给予处理。

1.2 宫颈HPV感染基因型分布特点

根据由ICO / IARC更新至2015年，并由IARC发表有关于HPV与癌症的出版物及Meta分析表明，HPV16一直是世界所有区域中最流行的基因型，在60.5%的宫颈癌病例中检出，在非洲为49.0%，在欧洲为58.8%[13-14]。按照特定的等级顺序，流行的HPV类型是HPV 18/45/31/33/52/58，不同地区之间存在差异。此外，HPV16在鳞状细胞癌中的检出率(61.7%)高于腺癌(50.0%)，而HPV18和HPV45在腺癌中的检出率(分别为32.3%和11.9%)高于鳞癌(8.3%和5.4%)[14]。

HPV16也是最常见的致癌类型，在细胞学正常的妇女中检测占比约3.2%，其次是HPV18(1.4%)、HPV52(0.9%)、HPV31(0.8%)和HPV58(0.7%)，并且也观察到HPV排名的地区差异[13,15]。

宫颈癌前病变妇女中的HPV感染率随着病变严重程度的增加而增加[16]。同样根据由ICO / IARC更新至2015年，并由IARC发表有关于人乳头瘤病毒与癌症的出版物及Meta表明，HPV在全球52.5%的ASCUS病变、74.8%的低度宫颈病变(CINⅠ)和88.9%的高度宫颈病变(CINII及CINIII)中检出。在疾病的所有阶段中，HPV16是最常见的检测到的基因型。HPV16在低度宫颈病变中的检出率为19.3%，在高度宫颈病变中的检出率为45.1%。从正常细胞学到宫颈癌，HPV16型以及HPV18型和HPV45型的患病率显著增加，证实了它们比其他类型的HPV具有更高的致癌潜力，并在感染这些类型后增加了长期癌症风险[17]。

在对中国人乳头瘤病毒基因型分布特点研究中有研究表明，除HPV16 型之外，中国地区HPV 感染的其他主导型别为HPV52 和58 型，合计占人群高危型感染的30 %以上[18]。在CINII及更严重的宫颈病变中，HPV52 和58 也是除了HPV16 型之外的主导型别，其感染优势明显高于HPV18 型[18]。这个结论在中国女性子宫颈HPV型别分布的Meta 分析以及其他汇总分析中也被证实[19-21]。

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