维生素抑制幽门螺杆菌感染作用机制的研究进展

幽门螺杆菌（Hp）是一种与人类共同进化了5万余年的细菌，与慢性胃炎、消化道溃疡、胃腺癌及胃相关淋巴组织淋巴瘤相关，世界卫生组织（WHO）和国际抗癌组织（IARC）早在20世纪末就将Hp列为Ⅰ类致癌因子［1］。Hp 感染机体后分泌的毒素和酶类能损伤胃、十二指肠的黏膜细胞，从而造成局部炎症反应，其菌体成分可通过免疫应答的形式造成机体免疫损伤。活性维生素D（VD）生成过程中的限速酶是1-α 羟化酶，广泛存在于免疫系统、生殖系统及内分泌系统细胞中，催化生成的活性VD3以自分泌或者旁分泌方式作用于特定细胞，通过结合VDR/RXR 异二聚体，与位于靶基因上游启动子区或调控区域的维生素D 反应原件（VDREs）结合，进而对靶基因的转录表达进行调控，发挥骨骼外作用［2-3］。一项国内多中心研究显示，Hp阳性患者VD水平较低，VD≥10 ng/mL 是成功根除 Hp 的独立影响因素［4］。研究显示，Hp阳性患者VD水平低于阴性患者，成功根除Hp 患者的VD 水平高于根除失败者，VD 缺乏患者成功根除Hp 的概率更低［5-6］。本研究对VD 上将VD应用于Hp感染的治疗提供理论依据。

1 增强胃肠道黏膜的屏障作用

胃肠道黏膜屏障在病原菌感染过程中具有重要作用，而VD/VDR 信号通路可以调节肠道黏液层、底层上皮和微生物群组成，进而影响胃肠道屏障功能。

1.1 增强化学屏障作用 Hp的尿素酶可导致胃内pH 下降，黏蛋白黏度降低，使得细菌得以存活并在黏液层中流动，有利于Hp 附着于宿主细胞。Hp 的细胞毒性相关蛋白A（CagA）经磷酸化后与酪氨酸磷酸酶2（SHP-2）相互作用，可调节细菌迁移、扩散和黏附，并打开细胞之间紧密连接；有利于空泡毒素A（VacA）穿越上皮细胞屏障，进入胃黏膜下层，引起细胞骨架重排和细胞增殖能力改变，导致胃黏膜上皮细胞发生空泡样变，并促使其凋亡［7］。早期研究显示，胃是VD 的靶器官之一，VD 在胃表面上皮细胞的增殖和分化中发挥重要作用，同时VD 可影响颈黏液细胞分泌酸性黏液的功能，并能通过抗菌肽（AMP）作用促进黏蛋白表达［8］。

1.2 增强机械屏障作用 Hp感染可导致上皮细胞凋亡、紧密连接破环，因此黏膜的机械屏障作用受损。Hp 感染可通过改变线粒体途径中的凋亡相关蛋白（Bax、Bcl-2、Bcl-xL）表达，促进胃上皮细胞凋亡［9］。一项体外实验在基因水平验证了儿童Hp 感染后胃组织中紧密连接蛋白表达减少［10］。研究发现，在制备的Th1介导结肠黏膜炎小鼠模型中，结肠上皮细胞VDR 可通过下调p53 正向靶控凋亡调控因子（PUMA），阻断NF-κB 激活；此外还可直接与Iκ激酶β（IKKβ）相互作用而降低NF-κB 活化，抑制肠上皮细胞凋亡，增加上皮黏膜屏障作用［11］。此外，Hp 感染时VD 可调节紧密连接蛋白表达，诱导闭合小环蛋白1（ZO-1）、咬合蛋白（Occludin）和闭合蛋白（Claudins）生成，从而增加上皮细胞之间的紧密性［12］。

1.3 增强生物屏障作用 Hp感染时胃内微生物的多样性和丰度会发生变化，基因芯片技术显示Hp阳性患者胃黏膜中变形菌门和酸杆菌门相对丰度更高，而放线菌门和厚壁菌门相对丰度更低，细菌的系型也会减少［13］。德国的一项队列研究发现，VDR 位点遗传变异性可显著影响肠道微生物群组成，补充VD3可以有效增加有益菌数量［14］。一项针对口服VD对肠道不同部位微生物群影响的研究发现，口服高剂量VD 8周后，参与试验的志愿者上消化道中条件致病菌相对丰度降低，而Hp感染者经上述处理后上消化道内Hp水平显著下降［15］。研究显示，小鼠感染肠道细菌时VDR 密度增加并向隐窝区重新分布，与由管腔到上皮细胞的梯度相匹配，确保了能够杀死设法进入密集内层的微生物，同时保留住外层的微生物群［16］。

2 调节机体免疫反应

2.1 调节固有免疫反应 单核—巨噬细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞等固有免疫细胞是参与机体抗Hp 的重要组成部分，Hp 感染过程后，能通过一系列机制导致固有免疫细胞凋亡和功能改变，VD能影响相应固有免疫细胞，减轻Hp引起的固有免疫反应。

2.1.1 影响单核—巨噬细胞 Hp 的VacA 蛋白会引起单核细胞凋亡，单核细胞分化受VD靶基因TNF超家族成员11 控制，单核细胞膜上的Toll 样受体1、2共同与病原菌结合后，诱导细胞内VDR和CYP2B1转录。VDR 与活性VD 结合后诱导抗菌肽的产生和细胞自噬过程，并增加识别细胞内病原菌的NOD2表达，还可以将1，25（OH）2D3从单核细胞内释放，并与免疫细胞上的VDR 结合，进一步影响固有和适应性免疫应答［17］。Hp 分泌的蛋白 HP1286 可通过 TNF和MAKP/ERK 信号通路诱导巨噬细胞凋亡。此外，Hp还可诱导巨噬细胞表达精氨酸酶Ⅱ（Arg2），限制M1巨噬细胞活化，促进巨噬细胞凋亡［18］，而VD可促进巨噬细胞的分化、成熟并增强其功能［14］。

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